Особенности течения и лечения галактоземии у детей

Причины галактоземии

При наличии у родителей галактоземии, генетика ребенка меняется. Болезнь редко, проявляется только при передаче дефектного гена по наследству. Если патология только у отца или матери, недуг имеет легкую степень или не проявляется вообще. Малыш становится носителем гена, передает его своему потомству.

Галактоза – фермент, способствующий расщеплению любых съеденных продуктов. После переработки они видоизменяются, становясь глюкозой. Составляющая требуется для стабильной работы многих органов и систем организма, нормализации обменного процесса.

Еда, попадая в кишечник, раскладывается на компоненты, среди которых иногда есть галактоза. Вещество сразу поступает в печень, где перерабатывается. При непереносимости галактозы, процесс передачи в органы, последующая переработка происходят со сбоями. Ингредиент расходится через кровь по всему телу.

После распространения по телу, врач – генетик может определить недостаток кислорода в тканях. Резко нарушается стабильность работы многих органов. Ребенок медленно развивается, состояние организма постепенно ухудшается.

Симптомы и признаки

Основные проявления недуга видны сразу. Любой малыш активно употребляет в пищу молоко, содержащее галактозу. Становятся заметны признаки нестабильной работы желудка, возможна анорексия, поражаются зрительные и другие органы.

Различают несколько форм недуга:

1. Слабая форма галактоземии у детей. Новорожденная по причине причиняемого дискомфорта отказывается от грудного вскармливания. Появляется метеоризм, регулярный водянистый понос. После взятия анализов обнаруживается низкое количество глюкозы в крови – гипогликемия. Развитие происходит с задержкой. Часто возникают признаки хронических болезней печени. Возможно появление желтухи.
2. Средняя тяжесть. При развитии данной формы болезни, к перечисленным проблемам добавляется распухание печени. Развитие происходит крайне медленно. Низкое количество галактозы способствует плавному ухудшению зрения. После поражения хрусталика развивается катаракта. По анализам крови можно судить о развитии анемии.
3. Тяжелая форма галактоземии у новорожденных. Отличает стадию ряд характерных признаков:
   • После приема любой пищи, содержащей среднее или высокое количество белка, у ребенка наблюдается сильная рвота. После такого зачастую происходит полный отказ от питания. Для новорожденных признаком является гипервозбудимость, слабые рефлексы, постоянные сильные поносы. Вес таких детей обычно составляет более 5 кг при рождении, из-за чего роды проходят сложно.
   • Могут возникать судороги, желтушность. По кожному покрову местами проявляются кровоизлияния. Возникают они из-за недостатка компонентов, отвечающих за свертываемость крови. Спустя пару месяцев после первых признаков ухудшения зрения, появляется гипотрофия, проблемы с глазами усиливаются. Через некоторое время (2-4 месяца) добавляются признаки болезни печени. Возникает цирроз, в значительной степени ухудшается работа головного мозга.

Если малыш имеет последнюю форму недуга, принять меры нужно сразу. При несвоевременных действиях ребенок может умереть. Проблемы развиваются быстро, работа всех органов ухудшается.

4. Бессимптомная галактоземия новорожденных. Недуг проходит без внешних проявлений. Обнаружить присутствие болезни можно только после исследований. По результатам анализов видно несоответствие требуемому количеству галактозы.
5. Моносимптомная. Признаки заболевания проявляются в каком-то одном органе или системе.

Список литературы

ГАЛК – фермент галактокиназа

ГАЛТ – фермент галактозо-1-фосфатуридилтраснфераза

ГАЛЭ – фермент УДФ-галактозо-4-эпимераза (эпимераза)

КТ – компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

НАДФ?Н никотинамиддинуклеотидфосфат

НАД?Н никотинамиддинуклеотид

УДФ-галактоза – уридиндифосфатглюкоза

УДФ-глюкоза – уридиндифосфатглюкоза

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ – эхокардиография

ЭЭГ – электроэнцефалография

1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др.. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена Методическое письмо. Москва. 2013. 97 с.

2. MP 2.3.1.2432-08 “Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации” (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.).

3. Akar M, Celik M, Kasapkara CS, Ozbek MN, Aldudak B, Tuzun H. Mutational analysis of the galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) gene in southeast part of Turkey: a regional report. Genet Couns. 2015;26(1):91-4.

4. Timmers I, van den Hurk J, Hofman PA, Zimmermann LJ, Uluda? K, Jansma BM, Rubio-Gozalbo ME. Affected functional networks associated with sentence production in classic galactosemia. Brain Res. 2015 Aug 7;1616:166-76.

5. Liu Y, Sidhu A, Bean LH, Conway RL, Fridovich-Keil JL. Genetic and functional studies reveal a novel noncoding variant in GALT associated with a false positive newborn screening result for galactosemia. Clin Chim Acta. 2015 Jun 15;446:171-4.

6. Hegarty R, Hadzic N, Gissen P, Dhawan A. Inherited metabolic disorders presenting as acute liver failure in newborns and young children: King”s College Hospital experience. Eur J Pediatr. 2015 Apr 24.

7. ?zbek MN, ?cal M, Tanr?verdi S, Baysal B, Deniz A, ?ncel K, Demirbilek H. Capillary bedside blood glucose measurement in neonates: missing a diagnosis of galactosemia. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2015 Mar 5;7(1):83-5.

8. Porta F, Pagliardini S, Pagliardini V, Ponzone A, Spada M. Newborn screening for galactosemia: a 30-year single center experience. World J Pediatr. 2015 May;11(2):160-4.

9. van Erven B, R?mers MM, Rubio-Gozalbo ME. Revised proposal for the prevention of low bone mass in patients with classic galactosemia.JIMD Rep. 2014;17:41-6.

10. Pyhtila BM, Shaw KA, Neumann SE, Fridovich-Keil JL. Newborn screening for galactosemia in the United States: looking back, looking around, and looking ahead. JIMD Rep. 2015;15:79-93.

11. . Coelho AI, Trabuco M, Ramos R, Silva MJ, Tavares de Almeida I, Leandro P, Rivera I, Vicente JB. Functional and structural impact of the most prevalent missense mutations in classic galactosemia. Mol Genet Genomic Med. 2014 Nov;2(6).

Термины и определения

Неонатальный скрининг – медицинская диагностическая технология сплошного безвыборочного лабораторного обследования всех новорожденных на некоторые заболевания обмена веществ, призванная обеспечить своевременное выявление и начало лечения больных детей с целью предотвращения их инвалидизации.

Овариальная недостаточность – патологическое состояние, которое проявляется исходным отсутствием, снижением или преждевременным прекращением овуляторной и секреторной функции яичников.

Пренатальная диагностика галактоземии – комплексная дородовая диагностика с целью выявления галактоземии на стадии внутриутробного развития путем определения активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) в культуре амниоцитов, биоптате и культуре хориона.

Галактоземия – наследственное нарушение обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов (галактозо-1-фосфата и галактитола), что обусловливает клиническую картину заболевания и формирование отсроченных осложнений. Тип наследования галактоземии – аутосомно-рецессивный.

Приложение В. Информация для пациентов

На исход и течение заболевания влияют сроки установления диагноза своевременно и адекватно назначенная диетотерапия и мероприятия неотложной помощи (переливание крови, кровезаменителей, инфузионная терапия).

Прогноз заболевания неблагоприятный при поздно диагностированной тяжелой форме галактоземии (в связи с отсутствием проведения скрининга). При раннем назначении диетического лечения дети могут развиваться нормально.

Галактоземия – это наследственное заболевание, характеризующиеся нарушением меньаболизма галактозы (углевод. образующиеся при расщеплении молочного сахара – лактозы в желудочно-кишечном тракте).

Клинические симптомы галактоземии стремительно развиваются у больного новорожденного ребенка в течение первых дней жизни на фоне вскармливания грудным молокм или адаптированной детской молочной смесью. Симптомы носят неспецифический характер: вялость, отказ от груди (бутылочки со смесью), срыгивания, рвота после еды, желтуха, геморрагические высыпания, кровоизлияния, увеличение печени и селезенки.

С целью ранней диагностики и профилактики развития указанных симптомов (и/или быстрого их купирования) проводится неонатальный скрининг. Результаты которого сообщаются родителям по телефону..

Родители обязаны внимательно отнестись к полученной из центра неонатального скрининга информации и немедленно явиться на прием к врачу и/или связаться с ним по телефону даже, если у ребенка отсутствуют клинические жизнеугрожающие симптомы. Решение о назначении и характере диетотерапии принимает врач.

Назначение патогенетической безлактозной/безгалактозной диетотерапии с первых дней жизни ребенка определяет благоприятный прогноз течения галактоземии.

1.2 Этиология и патогенез

Галактоза (от греческого слова gala, galaktos – молоко) представляет собой моносахарид – C-4 эпимер глюкозы, с идентичной молекулярной формулой, но с отличной от глюкозы структурной формулой. Несмотря на большое сходство молекул глюкозы и галактозы, превращение последней в глюкозу требует нескольких эволюционно-консервативных ферментативных реакций, которые протекают в цитоплазме клетки и известны под названием пути Лелуара метаболизма галактозы (Приложение Г1.).

Галактоземия относится к наследственным болезням углеводного обмена и объединяет несколько генетически гетерогенных форм. В основе заболевания лежит недостаточность одного из трех ферментов, участвующих в метаболизме галактозы: галактозо-1-фосфатуридилтраснферазы (ГАЛТ), галактокиназы (ГАЛК) и уридин-дифосфат(УДФ)-галактозо-4-эпимиразы (ГАЛЭ) (рисунок 1). Известны три гена, мутации в которых могут приводить к развитию галактоземии (таблица 1).

Таблица 1 – Генетическая гетерогенность галактоземии

Фермент	Название гена	Локализация гена
Галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза (ГАЛТ)	GALT	9p13.3
Галактокиназа (ГАЛК)	GALK1	17q25.1
УДФ-галактозо-4-эпимераза (ГАЛЭ, эпимераза)	GALE	1р36.11

Галактоза играет крайне важную роль в организме, особенно растущего ребенка. Этот моносахарид не только является значимым источником энергии для клетки, но и служит необходимым пластическим материалом для образования гликопротеидов, гликолипидов и других комплексных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервной ткани, нервных окончаний, процессов миелинизации нейронов и др.

Основным источником галактозы у человека является пища. Большое количество потребляемых в течение дня пищевых продуктов содержат лактозу, из которой в кишечнике в результате гидролиза образуется галактоза; многие продукты питания содержат галактозу в чистом виде. У человека галактоза может образовываться эндогенным путем, подавляющее ее количество синтезируется в процессе ферментативных реакций между уридиндифосфатглюкозой (УДФ-глюкозой) и УДФ-галактозой, а также в процессе обмена гликопротеинов и гликолипидов.

Патогенетические механизмы галактоземии до сих пор полностью не изучены. В результате недостаточности любого из трех ферментов – ГАЛТ, ГАЛК или ГАЛЭ – в крови повышается концентрация галактозы. При дефиците активности ферментов ГАЛТ и ГАЛЭ, помимо избытка галактозы, в организме больного накапливается также избыточное количество галактозо-1-фосфата, что на сегодняшний день считается основным патогенетическим фактором, обусловливающим большинство клинических проявлений галактоземии и формирование отсроченных осложнений.

Избыток галактозы в организме может метаболизироваться другими биохимическими путями: в присутствии НАДФ?Н (или НАД?Н) она может превращаться в галактитол. Накопление галактитола в крови и тканях и повышение его экскреции с мочой наблюдается при всех формах галактоземии; в хрусталике глаза избыток галактитола способствует формированию катаракты.

Патологические процессы при галактоземии обусловлены не только токсическим действием указанных продуктов, но и их тормозящим влиянием на активность других ферментов, участвующих в углеводном обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), следствием чего является гипогликемический синдром.

Предполагается также, что предрасположенность к сепсису у новорожденных с галактоземией обусловлена ингибированием бактериальной активности лейкоцитов.

1.6 Классификация

В основу современной классификации галактоземии положен этиологический принцип. Существуют три типа галактоземии, в зависимости от имеющегося у больного дефекта одного из трех основных ферментов, участвующих в метаболизме галактозы:

1. Классическая – галактоземия I типа, обусловленная дефицитом фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГАЛТ). Этот тип галактоземии также включает в себя вариант Дуарте.
2. Недостаточность галактокиназы (ГАЛК) (галактоземия II типа).
3. Дефицит уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ или эпимеразы) – галактоземия III типа.

2.1 Жалобы и анамнез

На фоне вскармливания молоком у новорожденного появляется рвота, диарея, мышечная гипотония, сонливость, вялость. Останавливается прибавка в массе тела, наблюдается вялое сосание, отказ от груди матери, появляются и нарастают признаки поражения печени, часто сопровождающиеся гипогликемией, желтухой и гепатоспленомегалией, нередко отмечается кровоточивость из мест инъекций.

Наиболее тяжелым проявлением галактоземии у новорожденных является сепсис, который имеет фатальное течение и чаще всего обусловлен грамположительными микроорганизмами, в 90% случаев – Escherichia coli.

Заболевание обычно манифестирует в первые дни – недели жизни, быстро прогрессирует и в отсутствии лечения носит жизнеугрожающий характер. Недостаточная прибавка массы тела, синдром угнетения, реже возбуждения ЦНС, иктеричность (реже бледность) кожных покровов и слизистых, гепатоспленомегалия, увеличение объема живота (асцит), диспепсические расстройства (рвота, диарея), геморрагический синдром, катаракта.

2.4 Инструментальная диагностика

• Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек для выявления гепато-, сплено- и нефромегалии, асцита [1, 6].

(Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II)

• Рекомендуется проведение электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ) для обнаружения малых аномалий развития сердца [1, 6].

• Рекомендуется проведение офтальмоскопии с использованием oелевой лампы для выявления катаракты и/или другой патологии зрительного анализатора [1, 6].

• Рекомендуется проведение компьютерной томографии (КТ) / магнитно-резонансной томографии (МРТ) для диагностики органической патологии центральной нервной системы [1, 6].

• Рекомендуется проведение рентгенографии (денситометрии) для диагностики остеопороза [1, 6].

2.5 Иная диагностика

• Рекомендуются консультации специалистов (по показаниям) генетика, офтальмолога, невропатолога, диетолога, кардиолога, логопеда-дефектолога, ортопеда пациентам с галактоземией, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем [1, 6].

• Рекомендуется психологопедагогическое сопровождение, консультативная помощь логопеда, ортопеда, детского гинеколога, окулиста, невролога (по показаниям) [1, 8, 10].

(Сила рекомендации B; уровень убедительности доказательств II)

2.6 Дифференциальная диагностика

При наличии у ребенка клинических проявлений классической галактоземии в сочетании с положительным результатом неонатального скрининга на галактоземию и нормальной активностью фермента ГАЛТ проводится поиск мутаций в гене GALE, кодирующем фермент уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразу (ГАЛЭ), для исключения галактоземии III типа. Далее дифференциальная диагностика проводится с:

• болезнями, сопровождающимися повышенным выделением сахара (меллитуриями, сахарным диабетом, цистинозом, синдром Фанкони);

• болезнями, сопровождающимися увеличением печени и желтухой (гепатит, токсоплазмоз, гликогенозы, синдром Криглера-Найара, недостаточность ?–антитрипсина, тирозинемия, тип ?, синдром Фанкони-Бикеля, болезнь Нимана-Пика тип С, болезнь Вильсона, дефицит печеночного белка – цитрина, печеночная гемангиоэндотелиома и др.);

• врожденными аномалиями желчевыводящей системы (открытый аранциев проток, портокавальный шунт -между воротной веной и нижней полой веной, гипоплазия внутрипеченочной портальной вены, обструкции билиарного тракта, в том числе синдром Алажиля; прогрессирующий внутрипеченочный холестаз (болезнь Byler);

• ранзиторной гипергалактоземией, которая отмечается при позднем закрытии венозного протока (Ductus venosus) и исчезает в течение 2-3-5 месяцев после его закрытия, а также у гетерозиготных носителей мажорных мутаций в генах GALT и GALE.

Поэтому для дифференциальной диагностики требуется определение в сыворотке крови: содержания общей галактозы, общего белка, альбумина, глюкозы, факторов свертывания, электролитов, С-реактивного белка, прокальцитонина, активности трансаминаз, концентрации билирубина и его фракций, альфа-фетопротеина и уровня желчных кислот, кислотно-щелочного состояния, определение содержания аминокислот. органических кислот, ацилкарнитинов и аммиака в плазме крови., биохимический анализ мочи [1,7].

Что делать?

Если становится очевидной галактоземия, с родителями беседует генетик и педиатр. Главное, что им следует усвоить, так это информацию о том, как правильно кормить ребенка. Дополнительно назначают общие и биохимические анализы крови, мочи, кала, делают УЗИ органов брюшной полости, чтобы выявить, насколько уже поражены органы. К терапевтическим мероприятиям подключается невролог, офтальмолог.