Вирус герпеса у детей основные пути инфицирования терапевтические и диагностические мероприятия

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

1. Антитела к герпесвирусам (ВПГ-1, ВПГ-2, ВВЗ, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6, ВГЧ-7, ВГЧ-8) обнаруживают у 60-100% населения Российской Федерации

2. Увеличение заболеваемости герпесвирусными инфекциями, особенно у пациентов с ИДС (50-75%), беременных женщин (20%)

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

3. Развитие внутриутробных герпесвирусных инфекций ― у 0,5-2% новорожденных

МНОГООБРАЗИЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИХ АГЕНТОВ И КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

ГЕРПЕСВИРУСЫ ЧЕЛОВЕКА И ВЫЗЫВАЕМЫЕ ИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ВПГ-1, ВПГ-2	Кожно-слизистая, респираторная, церебральная формы, офтальмогерпес, висцеральная форма, врожденная ИПГ
ВВЗ	Ветряная оспа, опоясывающий герпес, поражение нервной системы, врожденная ВВЗ-инфекция
ВЭБ	Инфекционный мононуклеоз, поражение нервной системы, висцеральная форма, волосистая лейкоплакия, опухоли, аутоиммунная патология, синдром хронической усталости, врожденная ЭБВИ
ЦМВ	Инфекционный мононуклеоз, сиалоаденит, респираторная, церебральная, висцеральная формы, врожденная ЦМВИ
ВГЧ-6	Инфекционный мононуклеоз, внезапная экзантема, лимфопролиферативные заболевания, патология ЦНС, синдром хронической усталости, врожденная ВГЧ-6-инфекция
ВГЧ-7	Внезапная экзантема, инфекционный мононуклеоз, синдром хронической усталости
ВГЧ-8	Саркома Капоши

ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРОФЛОРЫ СЛИЗИСТОЙ РОТОГЛОТКИ У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ (245 ЧЕЛ.) И ХРОНИЧЕСКОЙ (120 ЧЕЛ.) ЭБВИ

ЧАСТОТА ХЛАМИДИЙНОЙ И МИКОПЛАЗМЕННОЙ ИНФЕКЦИЙ (ПО ДАННЫМ ИФА) У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ (245 ЧЕЛ.) И ХРОНИЧЕСКОЙ (120 ЧЕЛ.) ЭБВИ

СИСТЕМА «ГЕРПЕСВИРУСЫ ― ОРГАНИЗМ РЕБЕНКАИнфекционный процесс ― это взаимодействие микроорганизма и макроорганизма в условиях влияния факторов окружающей среды(Академик РАМН В.И. Покровский, 2004 г.)

СИСТЕМА «ГЕРПЕСВИРУСЫ ― ОРГАНИЗМ РЕБЕНКА»НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ФАКТОРЫ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

1. Экологическое неблагополучие
2. Нарушение питания, дефицит витаминов и микроэлементов
3. Стресс
4. Ухудшение социально-экономических условий
5. Организованные коллективы
6. Низкая санитарная культура
7. «Сексуальная революция»

КЛЕТОЧНЫЙ ТРОПИЗМ ГЕРПЕСВИРУСОВ

Органы-мишени	ВПГ	ВВЗ	ВЭБ	ЦМВ	ВГЧ-6	ВГЧ-7	ВГЧ-8
Кожа и слизистые							―
ЦНС						―
Костный мозг							―
ЖКТ						―	―
Сердечно-сосудистая система
Органы дыхания						―	―
Мочевыделительная система			―		―	―	―
Эндокринная система			―		―	―	―
Орган зрения					―	―	―

МЕХАНИЗМЫ ИММУНОДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТИ                   ГЕРПЕСВИРУСОВ

Факторы иммунитета	ВПГ	ВВЗ	ЦМВ	ВЭБ
Т-клеточное звено	Снижение количества и функциональной активности CD3, CD4, CD8		Снижение количества и функциональной активности CD3, CD4, повышение CD8
В-клеточное звено	Нарушение функции CD20, снижение синтеза антител			Иммортализация и поликлональ-ная активация CD20
Цитокиновый статус	Снижение выработки ИФН, интерлейкинов
Макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки	Снижение количества и функциональной активности

ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ ЭБВИ (245 ЧЕЛ.)

1. Иммунный ответ по клеточному типу: повышение CD3, CD8, инверсия CD4/CD8, снижение CD16
2. Повышение активационных маркеров (HLA-DR) и рецепторов апоптоза (CD95)
3. Иммунный ответ по гуморальному типу: повышение CD20, IgA, IgM, IgG, ЦИК.
4. Повышение НСТ, снижение К ст. НСТ

• Серологические маркеры (ИФА): IgM-АТ, IgM и IgG-АТ к предранним белкам ЦМВ, увеличение титра IgG в четыре и более раз в парных сыворотках, низкая и средняя авидность IgG-АТ (менее 50%)
• Молекулярно-генетические маркеры (ПЦР): обнаружение ДНК ЦМВ в крови, ликворе

• Серологические маркеры (ИФА): IgM-АТ, увеличение титра IgG в четыре и более раз в парных сыворотках низкая и средняя авидность IgG-АТ (менее 50%)
• Молекулярно-генетические маркеры (ПЦР): обнаружение ДНК ВПГ в крови и ликворе

• Серологические маркеры (ИФА): IgM и IgG-АТ к капсидному антигену ВЭБ (VCA), IgG-АТ к раннему антигену ВЭБ (ЕА)
• Молекулярно-генетические маркеры (ПЦР): обнаружение ДНК ВЭБ в крови и ликворе

• Комплексное использование медикаментозных средств этиотропной, патогенетической направленности и немедикаментозных методов лечения.
• Длительность, непрерывность и преемственность лечения на этапах «Стационар → поликлиника → реабилитационный центр».
• Составление индивидуальной программы терапии с учетом возраста пациента, активности инфекционного процесса, клинических, серологических, иммунологических и молекулярно-генетических показателей.

1. Базисная терапия

1.Охранительный режим

2. Лечебное питание
3. Противовирусные препараты:

• виростатики ― изопринозин, валтрекс,, арбидол
• препараты интерферона ― виферон, реаферон-ЕС-липинт
• индукторы интерферона ― амиксин, анаферон, циклоферон, неовир
• в/в иммуноглобулины

4. Иммунотропные прпараты:

• иммунномодуляторы — полиоксидоний, ликопид и др.
• цитокины — ронколейкин, лейкинферон

5. Системные и локальные антибактериальные препараты (имудон, деринат, ИРС-19, рибомунил, коллоидное серебро и др.)
6. Витаминно-минеральные комплексы ― мультитабс, вибовит, витасил-селен, киндер-биовиталь и др.

Механизм противовирусного действия препаратов в отношении ВЭБ

• Препараты интерферона ― виферон
• Индукторы интерферона ―амиксин, циклоферон, неовир, анаферон детский
• Аномальные нуклеозиды ― валтрекс, ацикловир

• Изопринозин интерфероны
• Аномальные нуклеозиды (валтрекс или ацикловир) интерфероны, затем индукторы интерферона

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ МОНОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРОЙ ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

Фармакодинамика

1. Является индуктором образования альфа-, бета- и гамма-интерферонов

2. Обладает иммуномодулирующим действием:

— восстанавливает нарушенное соотношение

Т-хелперы/Т-супрессоры

— активирует макрофаги и цитотоксические   ЕК-клетки

— стимулирует стволовые клетки костного мозга при их депрессии

https://www.youtube.com/watch?v=upload

— повышает гуморальный ответ на внедрение патогенного вируса, в зависимости от дозы усиливает антителообразование

3. Оказывает прямое противовирусное действие

Интенсификация

• Пробиотики и пребиотики ― бифиформ, бактериобаланс, дюфалак и др.
• Препараты метаболической реабилитации ― актовегин, мексидол, эльквертин и др.
• Энтеросорбенты ― смекта,неосмектин, фильтрум, энтерос-гель и др.
• Гепатопротекторы (хофитол, галстена, урсосан и др.)
• Нейро— и ангиопротекторы (глиатилин, энцефабол, инстенон, кавинтон, циннаризин и др.) ― по показаниям
• Кардиотропные препараты (рибоксин, кокарбоксилаза, цитохром С, и др.) ― по показаниям
• Ферменты (креон и др.) ― по показаниям
• Антигомотоксические и гомеопатические средства ― афлубин, лимфомиозот, тонзилотрен, оциллококцинум и др.
• ФТЛ ― массаж, ЛФК, магнитотерапия, лазеротерапия, иглорефлексотерапия электрофорез с гидрокортизоном, ГБО и др.
• . Энргоинформационные препараты (имовины направленного действия

ДЛИТЕЛЬНАЯ ЭТАПНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ДЕТЕЙ С ГЕРПЕСВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ

• 1. Систематическое наблюдение участковым врачом и инфекционистом до 6-12 месяцев ремиссии
• 2. По показаниям ― консультации специалистов (гематолога, ЛОР-врача, иммунолога, онколога и др.)

1. ОАК 1 раз в месяц в течение 3 месяцев, затем 1 раз в 3 месяца, по показаниям ― чаще

2. Серологические маркеры герпесвирусов (ИФА)

3. ПЦР крови, мазков из ротоглотки и др.

4. Иммунограмма второго уровня

5. Биохимическое исследование

6. Инструментальное обследование (УЗИ органов брюшной полости, нейросонография и др.)

ПРОВЕДЕНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ НА ПРЕГРАВИДАРНОМ, ГРАВИДАРНОМ И ПОСТНАТАЛЬНОМ ЭТАПАХ

Этапы	Диагностические мероприятия	Лечебные мероприятия	Профилактические мероприятия
Прегравидар- ный	Диагностика ГВИ у девочек-подростков и женщин фертильного возраста	Комплексное этапное лечение ГВИ у девочек-подростков и женщин фертильного возраста, подготовка к беременности и родам	Профилактика инфицирования девочек-подростков и женщин фертильного возраста герпесвирусами
Гравидарный	Диагностика первичной или реактивированной формы ГВИ у беременной женщины	Лечение первичной или реактивированной формы ГВИ, акушерских осложнений	Профилактика инфицирования беременных женщин герпесвирусами и их реактивации
Постнатал-ьный	Диагностика внутриутробных и приобретенных ГВИ у детей с использованием клинических и лабораторных методов	Комплексное этапное лечение внутриутробных и приобретенных форм герпесвирусных инфекций у детей	Профилактика инфицирования детей герпесвирусами

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Как было сказано ранее, вирусы простого герпеса вызывают заболевания исключительно у человека.Источником инфекции является больные с явными, стертыми или бессимптомными формами заболевания, а также вирусоносители (бессимптомно выделяющие вирус в окружающую среду).Инфицирование человека следует после контакта с больными или вирусоносителями.

Входными воротами для вируса простого герпеса являются слизистые губ, ротовой полости, носоглотки, гениталий, конъюктивы глаз, а так же кожа. Уровень риска заражения вирусом простого герпеса повышается при травматизации слизистых, например, при заболеваниях урогенитального тракта, сопровождающихся нарушением интактности слизистых и развитием язв, эрозий и трещин.

Пути и механизмы заражения ВПГ многочисленны и разнообразны. Вирус передается горизонтальными и вертикальными путями.

Контактный путь:

• Инфицирование происходит при попадании вируссодержащих биологических жидкостей на слизистые при интимных контактах: половым путем (генито-генитальные, генито-анальные, орогенитальные контакты), при поцелуях, при прикосновениях.
• Возможно аутозаражение — механический перенос вируса из герпетического очага в другие места, например, занос руками вируса из полости рта при герпетическом стоматите на конъюнктиву глаза, в области гениталий, на любые участки тела через микроповреждения кожи. Орогенитальные контакты могут привести к аутозаражению гениталий при наличии герпетического стоматита или присутствия вируса в слюне без видимой клиники стоматита, и наоборот, инфицирование слизистой ротовой полости возможно при наличии генитального герпеса.
• Заражение через предметы обихода, инфицированные вирусом: использование одной посуды, предметов личной гигиены, полотенца, игрушек и т.п.

Воздушно-капельный путь: присутствие вируса в слюне обеспечивает возможность его передачи воздушно-капельным путем, хотя этот путь заражения к ведущим не относится.Гемотрансфузионный путь (после переливания крови и ее компонентов),Трансплантационный путь (при пересадке органов и тканей).Гемотрансфузионный и трансплантационный пути относятся к горизонтальным путям передачи.

Вертикальный механизм заражения включает:

• трансплацентарный, трансцервикальный путь из инфицированного родового канала и гениталий;
• восходящий путь (из инфицированной шейки матки в полость матки беременной);
• трансовариальное заражение плода – из полости малого таза по маточным трубам;
• интранатальное заражение плода (при прохождении плода через зараженные родовые пути матери).

Ключевые слова

• вирус простого герпеса

• herpes simplex virus 1, 2

• локализованная врожденная ВПГ-инфекция

• изолированный герпетический энцефалит

• генерализованная врожденная ВПГ-инфекция

• резидуальные явления врожденной ВПГ-инфекции

• врожденный герпес

• диссеминированный неонатальный герпес

• церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса

• локализованная врожденная форма

Список сокращений

ВПГ-1 – вирус простого герпеса 1 типа

ВПГ-2 – вирус простого герпесак 2 типа

ВПГ-инфекция – инфекция, вызванная вирусами простого герпеса

ВПР – врожденные пороки развития

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

ВГИ – врожденная герпесвирусная инфекция

ГЭ – герпетический энцефалит (энцефалит, вызванный вирусами простого герпеса)

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ДВС–синдром – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания

ЗВУР – задержка внутриутробного развития

ИГХ – иммуногистохимический анализ

ИФА – иммуноферментный анализ

ИЦХ – иммуноцитохимический анализ

МКБ 10 – международная классификация болезней 10-го пересмотра

МЕ – международная единица

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РДС – респираторный дистресс-синдром

РИФ – реакция иммунофлюоресценции

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования

ХЛИА – имунохемилюминисцентный анализ

ЦНС – центральная нервная система

Мг/кг/сут – микрограмм на килограмм веса в сутки

Ig (G, M) – иммуноглобулины группы (G, M)

1. Berardi A. Neonatal herpes simplex virus / Berardi A., Lugli L., Rossi C., Guidotti I. et al. / J Matern Fetal Neonatal Med. –2011. –Vol. 24, Suppl 1. – P. 88-90.
2. Maldonado Y.A. Impact of fetal and neonatal viral (and parasitic) infections on later development and disease outcome / Maldonado Y.A. // Nestle Nutr. Workshop Ser. Pediatr. Program. –2008. –№ 61. – Р. 225-242.
3. Sampedro M.A. Diagnosis of congenital infection / Sampedro M.A., Martinez L.A., Teatino P.M., Rodriguez-Granger J. // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. – 2011. –Vol. 29. – Suppl. 5. – P. 15-20.
4. Заплатников А.Л. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика/ А.Л. Заплатников, Л.А. Коровина, М.Ю. Корнеева, А.В. Чебуркин // Медицина неотложных состояний. – 2013. – Т. 1, – № 48. – С. 25-33.
5. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Management of herpes in pregnancy. Washington (DC): American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG); 2007 Jun. (reaffirmed in 2012). Available at http://www.guideline.gov/content.aspx?id=11430{amp}amp;search=herpes simplex#Section420
6. Steiner I. EFNS-ENS guidelines for the use of PCR technology for the diagnosis of infections of the nervous system / Steiner I., Schmutzhard E., Sellner J., Chaudhuri A., Kennedy P.G. // Eur J Neurol. –2012. –Vol. 19. – № 10. –Р.1278-1291.
7. Скрипченко Н.В. Диагностика и прогнозирование некоторых врожденных инфекций в системе «беременная-плод-ребенок первого года жизни» / Скрипченко Н.В., Васильев В.В., Романова Е.С., Ушакова Г.М., Жанарстанова Г.А. и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. –2013. –Т. 58. –№ 3. – С. 92-97.
8. Whitney R.J. The use of antiviral drugs during the neonatal period / Whitney R.J. // Clin Perinatol. –2012. –Vol. 39. –№ 1. – Р. 69-81.

Простой герпес при беременности

Простой герпес у беременных, в особенности обусловленный вирусом простого герпеса 2 типа, представляет собой чрезвычайную опасность, особенно при первичном инфицировании в период первых 12 недель беременности или первом эпизоде герпеса или рецидиве герпеса перед родами.

В России герпетическое поражение кожи встречается у 15% населения, генитальный герпес – у 6-10% взрослых.

Термины и определения

Врожденный герпес – инфекция, передающаяся новорожденному внутриутробно или во время родов.

Гепатоспленомегалия – синдром, характеризующийся одновременным увеличением печени и селезенки, имеющих общий путь оттока лимфы, венозной крови и общую иннервацию.

Изолированный герпетический энцефалит – поражение нервной системы, характеризующееся деструктивным процессом с образованием массивных некрозов в коре головного мозга (преимущественно передних отделах)

Инфекция, вызванная вирусами простого герпеса (ВПГ-инфекция) – инфекция, обусловленная вирусами простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1, ВПГ-2), относящихся к семейству Herpesviridae, подсемейству Alphaherpesviridae, тотально (субтотально) распространенное заболевание с преимущественным латентным течением или поражениями кожного покрова и слизистых оболочек.

Врожденная инфекция, вызванная вирусами простого герпеса – тяжелое инфекционное заболевание плода (новорожденного), развивающееся вследствие интранатальной контактной (реже – антенатальной трансплацентарной) передачи возбудителя. Возбудителем врожденной ВПГ-инфекции (синоним – неонатальный герпес) является чаще herpes simplex virus 2 типа, реже herpes simplex virus 1 типа.

Приложение В. Информация для пациентов

Врожденная форма герпес вируса – это последствие внутриутробного инфицирования плода. Диагноз устанавливается в первые месяцы жизни. Клинические проявления генитального герпеса наблюдают только у 5% инфицированных.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

У недоношенных врождённая герпетическая инфекция (ВГИ) встречается в 4 раза чаще, чем у доношенных. Наиболее высокий риск развития герпетической инфекции у новорождённого наблюдают в случаях проявления генитального герпеса у беременной незадолго до родов (в пределах 1 месяца).

Источником инфекции для беременной служит больной или вирусоноситель. Пути передачи: контактный, половой и воздушно- капельный. Возможно антенатальное (около 5% случаев), чаще — интранатальное инфицирование при контакте с выделениями из половых путей матери. Женщин с первичным клиническим эпизодом герпеса менее чем за 6 недель до родов необходимо разрешать путём кесарева сечения.

Инкубационный период при интранатальном заражении составляет 3—14 дней.  Ребенок в утробе матери, зараженный в первом триместре беременности, часто погибает до рождения. Однако если этого не происходит, степень нанесенного вирусом вреда может быть очень велика. Симптомы у новорожденного могут проявляться в виде пороков развития, патологии сердца, печени, увеличение селезенки.

Симптомы герпетической инфекции у беременных

При заражении половым путем первичной герпетической инфекцией после 4- 5 дней инкубационного периода на коже и слизистой оболочке половых органов появляются эритематозные папулы, которые трансформируются в пузырьки различного диаметра. Через 2 – 3 дня пузырьки вскрываются с образованием болезненных эрозий, которые через неделю подсыхают.

С момента появления первых пузырьков в течение 12 дней может быть выявлен вирус. Помимо болей, нередко наблюдаются зуд, выделения из влагалища и мочеиспускательного канала, а также дизурия. Паховые лимфатические узлы часто увеличены с обеих сторон, и у 2/3 первично инфицированных пациенток развиваются такие симптомы, как недомогание, субфебрильная температура и миалгии.

В 10-15 % случаев возможно развитие синдрома острой задержки мочи и более чем в 25 % случаев – асептического менингита. Заболевание заканчивается самостоятельно через 7-10 дней, часто наблюдаются рецидивы. Вирус переходит в латентное состояние в пояснично-крестцовых сенсорных узлах и периодически реактивируется, что может привести к распространению заболевания даже при отсутствии клинических проявлений.

1.2 Этиология и патогенез

Геном вируса простого герпеса (ВПГ) представлен двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) и упакован в капсид с кубическим типом симметрии в форме икосаэдра (двадцатигранника). Снаружи вирус покрыт белково-липидным суперкапсидом – тегументом, формирующимся из клеточной оболочки при выходе вириона из клетки.

Геномы ВПГ-1 и ВПГ-2 на 50% являются гомологичными. ВПГ-1 в подавляющем большинстве случаев поражает кожу лица, туловища, конечностей, слизистую полости рта, глаз, носа и так далее, а ВПГ-2 – половые органы, вызывает генерализованное заболевание новорожденных.

Герпетическая инфекция, развивающаяся на фоне виремии при первичном генитальном герпесе во время беременности, приводит к самопроизвольным выкидышам, преждевременным родам, задержке внутриутробного развития плода. Описан врожденный герпес, проявляющийся микроцефалией, хориоретинитом, микрофтальмией [1].

В связи с нарастающей на фоне гестационного процесса иммуносупрессией увеличивается частота рецидивов. К моменту родов у 3 -5% серопозитивных матерей диагностируют рецидивы генитального герпеса, а бессимптомное вирусоносительство может достигать 20% при исследовании методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Риск вертикальной трансмиссии вируса к моменту родов составляет: при первичной инфекции с клиническими проявлениями – 50%; при первичной инфекции с бессимптомным течением – 40% при первом эпизоде уже имеющейся инфекции – 33% при рецидиве генитального герпеса с клиническими проявлениями – 3%, при рецидивирующей бессимптомной инфекции – 0,05% Передача инфекции интранатально происходит как при наличии активной генитальной герпетической инфекции в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса у роженицы. В 85–90% случаев неонатального герпеса новорожденный инфицируется во время родов.

Патоморфологические изменения при поражении головного мозга характеризуются выраженным отеком мозга, особенно при диссемированном его поражении, с последующей энцефаломаляцией и образованием некротических очагов. Последние могут располагаться в отдельных долях мозга одного или обоих полушарий (чаще лобных, височных, реже теменных, затылочных), либо охватывать обширные зоны, распространяясь на оба полушария.

1.3 Эпидемиология

Источником ВПГ являются люди с манифестной или латентно протекающими формами инфекционного процесса, локализующегося на коже или слизистой.

Пути передачи: 

• контактный;
• воздушно-капельный;
• половой путь;
• парентеральный;
• трансплацентарный.

У большинства заразившихся взрослых симптомы отсутствуют, при клинической манифестации появляются герпетические везикулы в области половых органов и промежности. С момента появления первых пузырьков в течении 12 дней может быть выявлен вирус. В последующем вирус переходит в латентное состояние в пояснично-крестцовых сенсорных ганглиях и периодически реактивируется.

При первичном заражении беременная выделяет вирус в окружающую среду в течение 8 100 дней. Клинические проявления при этом, как правило, отсутствуют, хотя иногда на фоне присущей беременности иммуносупрессии могут возникать тяжелые эпизоды первичного генитального герпеса.

Однако в 90% случаев неонатального герпеса у матери на момент родов отсутствуют симптомы генитального герпеса.

При развитии врожденной ВПГ-инфекции передача вирусов осуществляется в анте- и интранатальном периоде. В 75-85 % инфицирование плода происходит непосредственно перед родами после разрыва околоплодных оболочек или во время родов при прохождении через инфицированные родовые пути [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств-3).

Входными воротами для вируса являются:

• кожные покровы;
• глаза;
• слизистые оболочки ротоглотки и дыхательных путей.

На долю трансплацентарного инфицирования приходится 5-8 % случаев неонатального герпеса.

Передаче вируса способствуют различные соматические и инфекционные заболевания беременной и другие факторы, способствующие развитию фетоплацентарной недостаточности и снижению барьерной функции плаценты.

1.5 Классификация

Клиническая классификация врожденной ВПГ-инфекции:

• локализованная врожденная ВПГ-инфекция (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая);
• изолированный герпетический энцефалит (ГЭ) (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая, крайне тяжелая);
• генерализованная врожденная ВПГ-инфекция (с указанием степени тяжести – легкая, средней степени тяжести, тяжелая, крайне тяжелая);
• резидуальные явления врожденной ВПГ-инфекции (парезы, эпилепсия, неврологический дефицит, задержка развития и т.д.).

Клинические формы неонатального герпеса:

• врожденный герпес;
• диссеминированная форма (генерализованная врожденная ВПГ-инфекция);
• церебральная форма (герпетический энцефалит);
• локализованная врожденная ВПГ-инфекция с поражением кожи, слизистых полости рта, глаз.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

У 5–8 % инфицированных детей рецидивы герпетической инфекции протекают асимптоматически, т. е. без клинических симптомов, но с выделением ВПГ со слюной и другими биологическими жидкостями; такие рецидивы занимают в среднем 18–36 дней в году.

Рецидивы инфекции могут протекать абортивно: ребенок переживает только продромальный период, который заканчивается клиническим выздоровлением (в 60 % абортивной инфекции имеет место выделение ВПГ с биологическими жидкостями, что, как и в случае асимптоматического рецидива, имеет большое эпидемиологическое значение).

Около 20–70 % ВПГ-серопозитивных детей и подростков имеют периодические клинические рецидивы инфекции в полости рта и приротовой области.

У большинства детей первый рецидив герпетической инфекции наступает в течение первого года после инфицирования. В последующем рецидивы повторяются (как правило, весной и летом) с частотой, обусловленной активностью острой герпетической инфекции, уровнем иммунитета и наличием факторов, активизирующих ВПГ из латентного состояния.

· легкая форма характеризуется довольно редкими рецидивами заболевания — 1–2 раза в 3 года;

· при среднетяжелой форме стоматита рецидивы наблюдаются 1–2 раза в год;

· тяжелая форма рецидивирующего герпетического стоматита характеризуется более частыми рецидивами заболевания (4 и более раза в год) или рецидивирует непрерывно (перманентное течение ХРГС).

Период клинического рецидива ХРГС проходит все 5 стадий, описанных в разделе, посвященном ОГС. Тяжесть рецидива в основном определяется качеством иммунного ответа, поэтому принципиально возможно легкое, среднее и тяжелое течение болезни. В общей популяции детей рецидивы ХРГС протекают, как правило, относительно легко.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

В стадии разгара рецидива на фоне слегка отечной, а чаще нормальной СОПР появляются один или несколько элементов поражения: обычно это небольшие эрозии (чаще округлые, при локализации на переходной складке и на уздечках губ щелевидные), расположенные на гиперемированном основании. Катаральный гингивит выражен мало или отсутствует, регионарные лимфоузлы, как правило, не увеличены.

При переходе в стадию угасания рецидива эрозии довольно быстро превращаются в афты и эпителизируются в течение 2–5 дней.

Классический элемент поражения при herpeslabialis у детей общей популяции без лечения развивается в течение 10 дней.

В продромальной стадии дети ощущают симптомы-предвестники: зуд, жжение. Часто развивается легкое недомогание, температура тела может повыситься до субфебрильной.

В стадии разгара на красной кайме губ появляется эритема, на ее фоне быстро формируются папулы, сменяющиеся пузырьками. При повреждении целостности эпителия на красной кайме образуются эрозии, покрытые мягкой коркой подсыхающего серозного (серозно-геморрагического, фибринозного) экссудата. В этот период ребенка беспокоит боль и кровоточивость, возникающие при разговоре и приеме пищи, а ребенка школьного возраста еще эстетические и социальные проблемы.

При переходе в стадию угасания отек и зуд уменьшаются, корка, покрывающая зону некроза, уплотняется. Спустя несколько дней на месте поражения заметна только остаточная гиперемия.

Это особая клиническая форма рецидива герпетической инфекции, встречающаяся при снижении иммунной защиты. После продромального периода на спинке языка в течение нескольких суток формируются обширные, глубокие и очень болезненные даже в покое поля некроза, ориентированные продольно — на боковых поверхностях, вдоль линейных складок и разветвленных фиссур языка.

Язык отечен, его движения ограничены, зоны некроза покрыты бело-желтым фибринозным экссудатом. Без лечения клиническая картина медленно усугубляется в течение нескольких недель (месяцев). В результате противогерпетического лечения, начатого на стадии развившейся клинической картины, заживление (часто неполное, с выраженной аторофией тканей) происходит в течение 5–10 дней.

· многоформной экссудативной эритемы, которую все более уверенно рассматривают как аллергический ответ на рецидив ХРГС;

· язвенно-некротического гингивостоматита Венсана, который, вероятно, представляет собой вариант течения рецидив ХРГС на фоне значительного снижения иммунитета (см. ниже).

· сведений из анамнеза;

· клинической картины в день обращения;

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

· клинических данных, полученных ex juvantibus (в том числе в ходе специфического противогерпетического лечения).

Для дифференциальной диагностики герпетического стоматита и патологии СОПР, обусловленной травмой и инфекционными агентами, следует учитывать клинические особенности.

В неясных клинических случаях, а также с целью диагностики асимптоматических и абортивных рецидивов необходимо проведение лабораторных исследований.

· острый герпетический стоматит, тяжелая форма, стадия разгара;

· хронический рецидивирующий герпетический стоматит, легкая форма, стадия угасания.

Большинство случаев первичного инфицирования вирусами простого герпеса по окончанию периода новорождённости протекает бессимптомно.

Возможными клиническими проявлениями у грудных и детей раннего возраста является гингивостоматит (афтозный стоматит): лихорадка, повышенная возбудимость, отказ от еды, увеличение подчелюстных лимфоузлов, пузырьковые высыпания на слизистых полости рта и деснах (обычно вызваны вирусом простого герпеса 1-го типа).

У иммунокомпроментированных лиц первичная инфекция может протекать в диссеминированной форме.

После первичного инфицирования вирусы пожизненно персистируют в организме (обычно в тройничном ганглии, но могут и в других), реактивируясь вызывают лабиальный герпес, конъюктивит, кератит, генитальный герпес, энцефалит (обычно вирус простого герпеса 2-го типа), возможны – паралич Бела, тройничная невралгия, восходящий миелит, атипичный болевой синдром.

Врожденный герпес при антенатальном трансплацентарном инфицировании может привести к мертворождению, не вынашиванию плода, задержке внутриутробного развития (ЗВУР), поражению центральной нервной системы (ЦНС) (микроцефалия, гидроцефалия, кальцификаты в мозге), кожным рубцам, микрофтальмии, гепатоспленомегалии, гипоплазии конечностей (кортикальная карликовость). Тромбоцитопения, ранний неонатальный бактериальный сепсис. Герпетические высыпания на коже редко.

Диссеминированный неонатальный герпес (интранатальное инфицирование 25-50%) протекает с вовлечением в инфекционный процесс многих органов, таких как головной мозг, печень, легкие. Тяжелое течение заболевания (клиника может очень напоминать бактериальный сепсис с обязательным развитием ДВС-синдрома).

Начало симптомов, как правило, на 4-5 день жизни, максимальное проявление на 9-11 день: повышенная возбудимость, высокочастотный крик, судороги, сменяющиеся на признаки угнетения ЦНС (проявление энцефалита), желтуха (следствие тяжелого гепатита), диффузная интерстициальная пневмония, миокардит с нарушением ритма и сердечная недостаточность, Типичными симптомами являются герпетические везикулярные высыпания на коже, афтозный стоматит, керато-конъюнктивит, но у 20–30% больных они могут и отсутствовать.

При диссеминированной ВПГ-инфекции летальность снижается от более чем 90% без лечения почти до 40% на фоне специфической терапии, однако выжившие дети имеют различные тяжелые осложнения.

Церебральная форма интранатально приобретенного неонатального герпеса (локальная форма с поражением ЦНС-герпетический энцефалит)может клинически четко проявиться лишь на 2–4-й неделях жизни ребенка типичными признаками энцефалита – лихорадка, различной выраженности симптомы угнетения ЦНС (летаргия, ступор, кома) или гипервозбудимости (судороги, высокочастотный крик и др.

), Гипертермия характерна для доношенных новорожденных, у недоношенных ГЭ чаще развивается на фоне нормальной температуры, либо сопровождается гипотермией Судороги развиваются у 60-80 % новорожденных, чаще генерализованные. Формируется эпилепсия с полиморфизмом припадков в виде генерализованных или локальных миоклоний мускулатуры лица и конечностей, адверсивных приступов, атонических абсансов с резистентностью к противосудорожной терапии.

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза рекомендовано обратить внимание на:

• отягощенный акушерский анамнез (выкидыши, мертворождения, невынашивание предыдущих беременностей, рождение детей с множественными пороками развития или умерших в раннем возрасте) [5];

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 4)

• герпетические везикулы в области половых органов и промежности во время беременности [5].

Лабораторная диагностика ВПГ-инфекции

Диагностика врожденной ВПГ в антенатальном периоде

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Антенатальная диагностика врожденной ВПГ-инфекции базируется на выявлении первичной, или реактивации латентной, ВПГ-инфекции у беременной.

• Рекомендовано определение генома ВПГ методом ПЦР, антигенов ВПГ иммуноцитохимическим методом (ИЦХ) или методом иммунофлюоресцетного анализа (ИФА) в мазках-отпечатках у беременных [1].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2а)

• Рекомендовано определение специфических антител ВПГ класса IgM, IgG в сыворотке крови у беременных [3].

В последние десятилетия для лабораторной диагностики герпетической инфекции используются несколько десятков различных методов. При выборе и интерпретации результатов лабораторного исследования следует иметь в виду значительные ограничения чувствительности и специфичности отдельных лабораторных методов, связанные как с существом метода (и точностью его выполнения), так и с особенностями клеточного/хозяйского этапа развития вируса в момент забора материала для исследования.

1) подтверждающих наличие в организме вирионов, их компонентов или продуктов;

2) специфические клинические и иммунологические изменения, свидетельствующие об ответной реакции организма на герпетическую инфекцию.

– полный вирион в образце ткани, взятой из очага поражения, может быть распознан по морфологическим признакам при помощи электронной микроскопии;

– фрагменты ДНК ВПГ могут быть обнаружены в мазках, слюне, смывах полости рта, крови и т. д. при помощи меченых зондов — нуклеотидных последовательностей, комплементарных цепочке нуклеотидов ДНК вируса;

– антигенные структуры ВПГ могут быть обнаружены в мазках, слюне, крови и т. д. при помощи иммунохимических реакций с диагностическими противогерпетическими антителами.

Для увеличения шансов на выявление вируса герпеса или его компонентов, в ряде случаев проводят предварительное «доращивание» вируса, предположительно находящегося в исследуемом образце, используя для этого клеточные культуры или лабораторных животных. Современным способом «подращивания» ВПГ в исследуемом материале является амплификация ДНК вируса при помощи фермента полимеразы: фермент вместе с запасом нуклеотидов добавляют к исследуемому образцу, и в течение 2–3 ч фермент по матрице ДНК ВПГ собирает миллионы ее копий.

приобретают новую конфигурацию и/или цвет, начинают флюоресцировать и т. д. Положительные результаты регистрируют соответствующими приборами: реакции преципитации или агглютинации оцениваются визуально или при помощи нефелометрии; образование радиоактивных комплексов — при помощи счетчиков радиоактивности или с использованием ауторадиографии комплекса с последующим анализом оптической плотности полученных изображений;

– изменения состава крови (лейкопения, определяемая при общем анализе крови);

– появление гигантских клеток в зоне поражения (обнаруживаются в мазке или в мазке-отпечатке при исследовании в световом микроскопе);

– появление или рост числа антител к вирусу (обнаруживаются при помощи реакций антиген-антитело способами, описанными выше, с той разницей, что диагностикумы должны содержать не антитела, а антигены ВПГ).

Метод лабораторной диагностики является сочетанием нескольких этапов (подготовка пробы – проведение диагностических реакций – оценка результатов реакций), каждый из которых может быть осуществлен различными способами. Название метода обозначает, как правило, или объект исследования, или принципиальные особенности метода.

Так, например, метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) предполагает обязательное ферментативное «доращивание» ДНК ВПГ, идентификация которой в дальнейшем может быть проведена различными методами (электрофорез, генное зондирование, флюоресценция), а иммунофлюоресцентные методы детекции могут быть применены как в методе флюоресцирующих антител/антигенов, так и в иммуноферментных методах и т. д.

Доступность перечисленных методических подходов и их диагностическая ценность различны, что и определяет практическое значение различных способов лабораторной диагностики.

– цитологические исследования;

– вирусологические исследования;

– полимеразную цепную реакцию (ПЦР, PCR);

– метод генного зондирования (молекулярная гибридизация, МД);

– реакции иммунофлюоресценции (РИФ, ИФ);

– иммуноферментный анализ (ИФА, ТФИФА или ELISA);

– радиоиммунный анализ (РИА);

– иммуноблоттинг (ИБ).

Цитологические исследования. Материал соскоба или отпечатка фиксируют на обезжиренном предметном стекле этиловым спиртом на 30–40 мин, высушивают и передают в лабораторию для окрашивания и исследования в световом микроскопе с целью выявления гигантских клеток. При интерпретации ответа лаборатории нужно иметь в виду возможность ложных диагнозов.

Ложноотрицательный ответ может быть обусловлен неудачным забором материала — недостаточной глубиной погружения шпателя (ВПГ находится в клетках основания элемента поражения), ранними или поздними сроками заболевания (цитопатические эффекты проявляются спустя 24–48 ч после заражения и исчезают в стадии эпителизации).

Ложноположительный диагноз может быть связан с наличием в клетках вируса ветряной оспы (дифференциация ВПГ-1, 2 и ВПГ-3 возможна только при иммунном анализе) или с наличием ВПГ-1, 2, которые в данном случае не являются причиной данного заболевания, но репродуцируются в ходе субклинического рецидива хронической герпетической инфекции.

Вирусологическое исследование продолжает оставаться «золотым стандартом» лабораторной диагностики ВПГ, хотя чувствительность метода не всегда достаточно высока. Для проведения этого метода забирают содержимое везикул, соскобы с пораженной СОПР или жидкость после полоскания полости рта, затем помещают материал в пробирку со стерильным физиологическим раствором и передают ее в лабораторию. Следует учитывать длительное сроки исследования (даже современные «быстрые» исследования занимают как минимум 48 ч).

Полимеразная цепная реакция. Материал для проведения ПЦР забирают так же, как и для вирусологического исследования. Метод является высоко чувствительным, поэтому, с одной стороны, позволяет обнаружить минимальное количество вируса (единичную молекулу ДНК!) и строго идентифицировать его, а с другой стороны, — может дать ложноположительные результаты при загрязнении (контаминации) исследуемого материала в лаборатории. Фактическая чувствительность ПЦР варьирует в зависимости от качества реактивов и исполнения (от 30 до 90 %).

Метод генного зондирования для диагностики герпесвирусов часто применяется в сочетании с радиоиммунным анализом, иногда после предварительного «подращивания» ВПГ. Метод позволяет обнаружить ВПГ в образцах сыворотки крови, в соскобах СОПР, слюны, эпителиоцитах. Материал передают в лабораторию в пробирках со стерильной средой 199. Результаты получают в течение 1–2 дней. Чувствительность метода достигает 90 %.

Реакции иммунофлюоресценции для выявления антигенов ВПГ. Материалом для исследования может служить мазок, мазок-отпечаток СОПР, крови. Препарат готовят на сухом обезжиренном стекле, высушивают и передают в лабораторию. Исследование длится 1–3 ч. Метод имеет чувствительность около 60–80 %.

Серологические исследования — иммунофлюоресцентный и иммуноферментный методы обнаружения антител к ВПГ имеют вспомогательное значение для ведения больных с герпетической инфекцией.

При первичной герпетической инфекции в иммунокомпетентном организме рост иммуноглобулинов выявляется поздно — только через 10–12 дней от начала заболевания. Выявление противогерпетического IgM без IgG, или четырехкратный рост количества IgG рассматривают как свидетельство первичной герпетической инфекции.

С другой стороны, обнаружение антител к ВПГ нельзя рассматривать как доказательство причинной роли ВПГ в диагностируемой патологии ребенка из-за тотальной распространенности хронической герпетической инфекции в популяции: антитела у ребенка до полугода могут быть переданы матерью, у старших детей они могут быть выработаны в течение предыдущих эпизодов ВПГ-инфекции.

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Антенатальная терапия

Методов антенатальной терапии врожденной ВПГ-инфекции на сегодняшний день не разработано. Лечебные мероприятия в отношении беременных с риском развития этого заболевания изложены в разделе «Профилактика».

3.1.2 Постнатальная терапия

Лечение новорожденных с врожденной ВПГ-инфекцией проводится в стационарных условиях. Настоятельно рекомендуется начать лечение сразу же после постановки предварительного диагноза (включая назначение этиотропной терапии), не дожидаясь результатов этиологической верификации заболевания .

Постнатальная этиотропная терапия

Противовирусная терапия направлена на подавление репликации ВПГ-1 и ВПГ-2.

• Ацикловир** рекомендован в качестве препарата 1-го выбора всем новорожденным, инфицированным ВПГ-1 и ВПГ-2 [4].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств-2а)

СТАНДАРТ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ГЕРЕПСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

1. Базисная терапия

• Полиоксидоний целесообразно назначать одновременно с антимикробными химиотерапевтическими препаратами: антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными средствами.

• Полиоксидоний повышает функциональную активность клеток    фагоцитарной системы, усиливая их способность поглощать и убивать микробы, Т-лимфоцитов и  NK-клеток, усиливая их способность разрушать клетки, инфицированные внутриклеточными возбудителями. Антимикробные химиотерапевтические препараты, убивая или подавляя функциональную активность возбудителя, делают их более чувствительными к действию защитных сил организма: фагоцитов, NK-клеток, Т-лимфоцитов.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

ПРИНЦИП ДВОЙНОГО УДАРА